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化工网/ CAS号查询/ 环孢素 A | 59865-13-3

环孢素 A | 59865-13-3

环孢素 A结构式图片|59865-13-3结构式图片 查看环孢素 A结构式大图
中文名称: 环孢素 A
英文名称: Cyclosporin A
CAS No.: 59865-13-3 | 分子式: C62H111N11O12 | 分子量: 1202.611
如需查看该化合物的详细结构式,mol文件,smile, InChi 请点击:环孢素 A结构式
MSDS:环孢素 Amsds
其他形式的环孢菌素: 环孢菌素 C  59787-61-0   环孢菌素 B  63775-95-1   环孢菌素 D  63775-96-2   环孢菌素  79217-60-0   环孢菌素 H  83602-39-5   环孢素 U  108027-45-8  
别名信息
中文别名:
环孢素 A 环孢素 环胞霉素 A 环胞菌素 抗生素S 环胞霉素 环孢菌素A 环孢菌素 环孢菌素 USP标准品 环孢菌素(环孢素) 环孢菌素,环孢霉素A 环孢菌素A,Cyclosporin A,植物提取物,标准品,对照品 环孢菌素A标准品 环孢菌素标准品(JP) 环孢霉素A 环孢霉素A 标准品 环孢霉素A,BR 环孢素 EP标准品 环孢素(环孢素A) 环孢素-A 环孢素A标准品 环孢素系统适用性 EP标准品 环胞霉素A 标准品 [(E)(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6辛烯酰]-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰 环孢多肽A 环孢菌素分离度用混合物 环孢灵 环孢素分离度用混合物 环蒽孢A 赛斯平 山地明 出地明 抗生素S 7481F1 环孢菌素 环孢菌素 环孢素 环胞菌素
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英文别名:
Cyclosporin A Cyclosporin A (Cyclosporine ,Antibiotic S 7481F1,Ciclosporin A, Ramihyphin A,CsA) Cyclosporin A solution CYCLOSPORIN A, TOLYPOCLADIUM INFLATUM Cyclosporine Cyclosporine A Atopica ciclosporin ciclosporin A Cipol N Cyclosporin A from Tolypocladium inflatum Cyclosporine Resolution Mixture Neoplanta Neoral ol27-400 Optimmune Restasis s7481f1 sandimmun sandimmun neoral Sandimmun optoral
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物化性质
计算特性

精确分子量 : 1201.84000

实验特性

PSA : 278.80000

LogP : 4.14950

安全信息 纠错

WGK Germany: 3

安全说明: 53-45-36/37-24/25-22

RTECS号 : GZ4120000

危险品标志: T T

安全术语 : 53-45-36/37-24/25-22

风险术语 : R45; R60; R22

国际标准相关数据

MDL : MFCD00274558

海关数据

2941909000

中国海关编码:

2941909000

生产方法和用途

用途 :

新型免疫抑制剂。为由十一个氨基酸组成的环状多肽物质。它抑制体液和细胞传递的免疫功能,而不抑制骨髓,不减少白细胞数。能阻止对移植组织或器官的排斥作用。临床用于肾移植,肝、肺移植及心脏移植,另外,对自身免疫疾病,以及血吸虫病、疟疾、糖尿病、艾滋病等有一定疗效,还有抗炎症性能。
治疗白血病、癌、肾移植、结核病等。
抑制T细胞受体信号传导路径 。

方法 :

以多孢木霉菌(Tolypocladium inflatum Cams)为生产菌株。75L罐内装50L种子培养基,接种5×109个孢子,Ph=5.4—4.3,培养72h,得到一级种子液。750L发酵罐内装500L发酵培养基,种入上述一级种子?#28023;?#22521;养6天,得二级种子液。4500L发酵罐内装3000L发酵培养基,发酵12天,得到环孢素发酵毒。往发酵液中加人等体积的乙酸乙酯提取,分出有机层,减压蒸发,得粗品。融化处理,可得环孢素和环孢菌素C组分,其中环孢素的产量约为150~200mg/L环孢菌素C约为50~100mg/L。

化合物 59865-13-3 合成路线 共 1 条合成路线
化合物详情(旧版)

环孢菌素的简介

环孢素(英语:CyclosporineCyclosporine ACiclosporin)也称为“环孢素”或“环孢霉素?#20445;?#26159;一种?#36824;?#27867;用于预防器官移植排斥的免疫抑制剂。它借由抑制T细胞的活性跟生长而达到抑制免疫系统的活性。环孢素于1969年由挪威Sandoz制药公司科学家于土壤样本中的真菌——多孔木霉(Tolypocladium inflatum)中首次分离出来。是一种亲脂性环多肽,为常用免疫抑制剂。目前上市的主要有注射剂、口服液和软胶囊,用于器官移植后抑制机体排斥反应及自身免疫性疾病治疗,不良反应主要表现为肾毒性和肝毒性。虽然大部分的多肽?#38469;?#30001;核糖体合成的,但环孢素这?#24535;?#26377;11个氨基酸并非由核糖体合成,且其中含有一个在自然界非常少见的D-氨基酸。

环孢菌素的物理化学性质

性状:白色或类白色粉末,无臭无?#19969;?/span>

溶解性:在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解,在醋酸乙酯中易溶,在丙酮或乙醚中溶解,在水中几乎不溶。

比旋度取本品,精密称定,加甲醇溶解并制成每1ml中含10mg的溶?#28023;?#20381;法测定,比旋度为-182°至-192°

熔点148151℃,[α]D20-244°(C=0.6,?#30830;?/span>)

急性毒性LD50小鼠,大鼠,兔子(mg/kg)10725,>10静脉注射;23291480,>1000口服。

环孢菌素用途

    瑞?#21487;?#36947;?#25239;?#21496;研制,1983 年元月投入市场。免疫抑制剂,由十一 个氨基酸组成的环状多肽物质。可抑制 淋巴细胞生成干扰素。它对网状内皮系 统吞?#19978;?#32990;无影响。环孢素不同于细胞 ?#32416;?#33647;物的作用,它仅抑制T细胞介导 的细胞免疫而不致显著影响机体的?#35805;?防御能力。它抑制体液和细胞传递的免 疫功能,而不抑制骨髄,不减少白细胞 数。能阻止对移植组织或器官的排斥作 用。另外,它对自身免疫疾病以及血吸 虫病、疟疾、糖尿病、艾滋病等有一定 疗效,还有抗炎症性能。环孢素在临床上主要用于防止异体器官或骨髄移植时 排异等不利的免疫反应,常和糖皮质激素合用。

【用途一】新型免疫抑制剂。为由十一个氨基酸组成的环状多肽物质。它抑制体液和细胞传递的免疫功能,而不抑制骨髓,不减少白细胞数。能阻止对移植组织或器官的排斥作用。临床用于肾移植,肝、肺移植及心脏移植,另外,对自身免疫疾病,以及血吸虫病、疟疾、糖尿病、艾滋病等有一定疗效,还有抗炎症性能。
【用途二】治疗白血病、癌、肾移植、结核病等。
【用途三】抑制T细胞受体信号传导路径 。

环孢菌素的免疫机制

环孢素最主要的作用是降低T细胞的活性及T细胞所产生的免疫反应。

环孢素能与淋巴球(尤其是T细胞)细胞质中的蛋白质——亲环蛋白(cyclophilin)结合。包含环孢素与亲环蛋白的结合蛋白会抑制钙调磷酸酶(在正常情况下,会活化白细胞介素2interleukin 2IL-2)的转录)。活化T细胞受体会增加细胞内钙离子浓度,经由钙调蛋白将钙调磷酸酶去活化,接着去活化进一步将活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cellsNFATc)去磷酸化,它便会进入T细胞的细胞核促使IL-2及相关细胞因子转录。环孢素与亲环蛋白相结合后,能抑制NFATc的去磷酸化;此外,环孢素还会抑制淋巴因子的生成及白细胞介素的?#22836;擰?/span>

环孢素会阻止线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition poreMPTP)的开启,而抑制了细胞色素c(是一种强力促使细胞死亡因子的?#22836;擰?#34429;然这个机转没有被?#32654;醋?#20020;床用途,但?#26434;?#32454;胞凋零的研究有着重大影响。

 环孢菌素的医药应用

于1972年1月31号,在一次的免疫抑制试验中,Sandoz的员工发现环孢素有免疫抑制的功能。剑桥大学的 Calne 和他的同?#36335;?#29616;环孢素可以成功的用于肾脏移植的免疫抑制?#40644;?#20857;堡大学附设医院的医生Thomas Starzl发现可以用于肝脏移植的免疫抑制。直到1983年时,环孢素?#30111;?#27491;式用于临床使用。


除了用于移植时免疫抑制外,还可用于治疗牛皮癣、?#29616;?#36951;传性皮肤炎(severe atopic dermatitis)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、慢性自体免疫荨麻疹(chronic autoimmune urticaria)、类风湿性关节炎?#25512;?#20182;的相关疾病,但通常只用于比较?#29616;?#30340;疾病。在美国常做成眼用乳剂治疗干眼症。有许多关于环孢素用于自体免疫疾病的研究,有时也有用作动物用药的案例,特别是免疫调节过盛的溶血性贫血。

免疫抑制剂

环孢菌素是由某些丝孢纲(Hyphomycetes) 真菌如光泽柱孢菌(Cylindrocarpon lucidum)和膨大弯颈霉(Tolypocladium inflatum)的培养液中分离出的一种亲脂性环状多肽化合物,20世纪80年代作为免疫抑制剂已在世界范围内?#36824;?#27867;应用,现用于多种组织、器官移植预防排斥反应和免疫性疾病的治疗。

环孢菌素一种很强的免疫抑制剂,可抑制细胞介质的反应发作,能可逆性抑制T细胞增?#24120;?#19981;抑制血细胞的生成,也不影响吞?#19978;?#32990;功能,因此与其他抑制剂相比,具有较少诱发或加重感染的优点,临床上主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排斥反应,可与肾上腺皮质激素合用,但不得与其他免疫抑制剂合用。还用于某些自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、自身免疫性溶血性贫血)。?#26434;?#20110;眼色素层炎、重型再生障碍性贫血、难治性原发性血小板减少性紫癜、银?#30142;?#31561;。

环孢菌素药理作用

环孢菌素具有可逆地选择性地改变T淋巴细胞的功能,阻止淋?#22270;?#27963;素基因的转录,干扰原信息的传递,抑制白细胞介素-2、干扰素?#25512;?#20182;免疫因子的?#22836;牛?#24433;响体液免疫和细胞免疫,抑制NK细胞的杀伤活力抑制淋巴细胞在抗原或促分裂原刺激下的分化与增?#22330;?#20294;对骨髓无活性,对B细胞的作用也很小,在治疗剂量下对粒细胞的生存?#21442;?#26174;著抑制作用。口服消化吸收缓慢而不完全,仅4%60%,平均为给药量的30%; 相对生物利用度为20%50%。口服后28h达峰值,平均为3.5h。个体差异显著,如相对生物利用度肾移植病人为5%89%,肝移植病人为8%60%。本品为脂溶性药物,进餐和进食油脂食物能增加吸收。胆汁缺乏、郁滞、胃排空缓慢、胃肠蠕动增加、胰腺功能失常和脂肪痢均影响本品的吸收。

环孢菌素药代动力学

口服吸收?#36824;?#21017;,且对不同个体差异大,生物利用度为30%,但可随治疗时间延长和药物剂量增大而增加,在肝移植后,肝病或胃肠功能混?#19994;?#24739;者则吸收可能减少。本品与血浆蛋白的结合率高达约90%,主要与脂蛋白结合。口服达峰时间为3~ 4小时,全血的浓度可为血浆的2~ 9倍,成人的血浆T1/2为 19(10~ 27)小时,而儿童仅为7(7~ 19)小时。本品在肝脏代谢,经胆道排泄至粪便中排出,仅有6%经肾排泄,其中约0.1%仍以原形排出。

环孢菌素适应症

常用于多种组织器官移植的排斥反应的预防及一些免疫性疾病的治疗,亦用于肾脏病、再障性贫血、难治性溃疡性结肠炎。在皮肤科用于顽固、难治性皮肤病,疗效最好的为?#29616;?#22411;银?#30142;?span>(包括寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型);疗效好的皮肤病包括白塞病、坏疽性脓皮病、扁平苔?#28023;?#33719;得性大疱?#21592;?#30382;?#23665;?#30151;等;具中等疗效的疾病有普秃、特应性皮炎、慢性光线性皮炎、光线性类网织细胞增多症、成人线状IgA大疱性皮炎、天疱疮、大疱性类天疱疮(后两?#26893;?#38656;与糖皮质激素合用)。此外,环孢菌素对系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统?#26434;?#30382;病、艾滋病、鱼鳞病、皮肤T细胞淋?#22303;觥?#27611;发红糠疹、泛发性稽留性肢端皮炎、掌?#25490;?#30129;病、男型脱发、白癜风、渐进性坏死性黄色肉芽肿、泛发性环状肉芽肿、黏液水肿性苔藓、丘疹性黏蛋白?#30967;?#30149;、甲亢等也有效。

药物相互作用

1,除糖皮质激素外,本品应避免与其他任何免疫抑制剂合用。

2,本?#20998;?#35201;在?#25991;?#20195;谢灭活,凡影响肝酶活性的任何药物?#21152;?#21709;本品的代谢,如红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、H2受体拮抗剂、钙拮抗剂、雄激素、口服避孕药均影响肝细胞内细胞色素P-450酶的活性,?#24615;?#21152;本品毒性的危险。

3,卡马西平、?#37237;?#33521;钠、苯巴比妥、异烟肼、利福平等均可使本?#36153;?#33647;浓度降低。

4,氨基糖苷类抗生素、复方新诺明、TMP、两性霉素B、头孢菌素、氮芥、非甾体抗炎药、甘露醇、呋塞米等都可增加环孢菌素的肾毒性。

5,用本品时禁用钙剂与增钙剂,也不可接种疫苗。

6,长期与糖皮质激素合用可诱发糖尿病、高血压、溃疡病及骨质疏松症等,且可增加本品的毒性。

7,在用环孢菌素之前用过其他免疫抑制剂者,病人多有整体免疫力下降而易发生感染。

环孢菌素的毒副作用 

1,肾毒性:约占13%,可有肾小球血栓、肾小管阻塞、线粒体肿胀、蛋白尿、管型尿等偶有高尿酸血症、高血钾、血清肌酐升高、尿素氮升高、少尿或无尿。

2,肝毒性:低蛋白血症、高胆红素血症、血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢?#24178;?#39640;,当药物血清浓度大于200ng/ml时最易发生,尤多见于原有肝炎或肝功能损害者。

3,神经系统:常表现为运动性脊髓综合征、小脑性共济失调、精神错乱、震颤、感觉异常等。

4,胃肠道反应:常见有厌?#22330;?#24694;心、呕吐等。其他有反应性高血压、多毛症等。静脉给药时,罕见有?#29616;?#36807;敏反应,如胸面部潮红、呼吸困难、哮喘、心悸等一旦出现上述症状,应立即停药并进行抗休克?#26412;取?/span> 

环孢霉素生产方法 

以多孢木霉菌(Tolypocladium inflatum Cams)为生产菌株。75L罐内装50L种子培养基,接种5×109个孢子,Ph=5.44.3,培养72h,得到一级种子液。750L发酵罐内装500L发酵培养基,种入上述一级种子?#28023;?#22521;养6天,得二级种子液。4500L发酵罐内装3000L发酵培养基,发酵12天,得到环孢素发酵毒。往发酵液中加人等体积的乙酸乙酯提取,分出有机层,减压蒸发,得粗品。融化处理,可得环孢素和环孢菌素C组分,其中环孢素的产量约为150200mg/L环孢菌素C约为50100mg/L

环孢菌素常见的不良反应及防治 

1  肾毒性

肾毒性是 环孢菌素的主要副作用 ,也是最常见的一?#26893;?#33391;反应 ,细胞外基质浓积、肾小管萎缩、肾小球入球动脉?#35813;?#26679;变是其主要特点 ,其发生率为 30 %70 %。其病理生理主要表现为肾血管阻力增加 ,肾血流量及肾小球?#26031;式?#20302; ,血肌酐、尿素氮升高 ,血清和肾皮质丙二醛 (MDA) 升高等 ,可引起原发性肾功能丧失或肾衰。使用 年以上 ,还会出现肾功能不全及溶血性尿毒症等。环孢菌素产生肾毒性的机制较多 ,目前认为可能与前列腺素 ( PG) 代谢失衡 ,肾素2血管紧张素系统激活 ,内皮素 ( ET) 生成过多 ,一氧化氮 (NO) 量不足 ,反应性氧化代谢产物(ROM) 增加和肾脏抗氧化能力下降等因素有关。环孢菌素在使用过程中 ,应进行血药浓度监测 ,及时调整使用剂量。同时还可通过联合用药来对抗 环孢菌素的肾毒性 ,如钙拮抗剂、人参总皂苷、去铁敏、冬虫夏?#33640;?#31859;索前列醇、鱼油、1 ,62二磷酸果糖等都可以显著对抗 环孢菌素的肾毒性。

2  肝毒性

多数出现巩膜及皮肤黄染 ,肝、脾?#26434;?#32959;大 ,食欲不振 ,疲?#22836;?#21147; ,面色青紫。环孢菌素对肝脏的损害发生率为 10 %50 % ,多发生在术后 个月。肝毒性的发生与肝细胞内?#26434;?#22522;的生成、钙离子的增加及脂溶性胆盐蓄积有关。环孢菌素主要在肝脏经 P450 酶系统代谢。环孢菌素肝毒?#26434;?#34880;药浓度呈正相关 ,且有明显的时相效应。对肝毒性的常规处理方法是给予保肝护肝药如肝泰乐 ,联苯双酯等 ,?#35805;?#21487;降转氨酶为正常 ,但当肝损害?#29616;?#26102; ,应及时调整 环孢菌素给药量直至停药 ,以免加重其肝损害。

3  牙龈增生

在器官移植后使用 环孢菌素引起的牙龈增生的发生率为 8 %81 %。表现为全口牙龈乳头呈半球形增生 ,质地软 ,有牙结石时增生牙龈处接触易出血。组织学改变为黏膜组织被覆鳞状上皮 ,部分呈网状增生伸长 ,上皮下纤维结缔组织增生 ,同时可见大量的炎性细胞浸润 ,主要以淋巴细胞为主。环孢菌素可降低 淋巴细胞质游离钙的摄取 ,作用于牙龈组织 ,干扰特殊细胞群的钙离子流动 ,引起胶原代谢改变及其他变化 ,从而导致增生反应。环孢菌素血药浓度 > 450μg·L- 1与 < 300μg·L- 1相比 ,前者牙龈增生发生率明显升高 ,认为牙龈增生与使用剂量有关。在接受 环孢菌素治疗的儿童中 ,牙龈增生发病率高达 8416 % ,可能与其?#19978;?#32500;细胞的分泌能力有关。在体外实验中 ,将 环孢菌素作用于培养的牙龈纤维母细胞 ,可发现蛋白质合成量增加或胶原酶活性抑制。甲硝唑和阿奇霉素能明显对抗使用 环孢菌素后造成的牙龈增生。Throp的研究显示 ,用他克莫司替代 环孢菌素对牙龈增生患者具?#36763;?#22909;的应用前景。

4  高血压

环孢菌素致高血压的发生率为 40 %90 %。孙建华等研究表明 环孢菌素引起高血压的主要机制可能与 环孢菌素对内皮细胞的细胞毒作用有关 ,导致以 ET 为主的诸多血管活性肽的合成和分泌增加 ,它们作用在 MSCSMC 的相应受体 ,导致血压的改变。Mervaala 等报道 ,食物中的钠、镁水平与 环孢菌素诱发的肾毒性高血压有关。在自发性高血压大鼠经 环孢菌素治疗期间 ,高钠饮食(Na +216 %) ?#31995;?#38048;饮食(Na +013 % ,Mg2 +012 %)更易致高血压。环孢菌素所致的高血压通常可使用抗高血压药物来对抗。

5  高脂血症

Vaziri 等发现 ,给大鼠高剂量 环孢菌素3 wk 后 ,血胆固醇和甘油三酯显著升高 ,同时 ,大鼠肝脏中 7α2羟化酶(胆固?#30002;?#21464;为胆酸的限速酶及外周肌肉、脂肪组织的脂蛋白脂酶活性明显降低。高脂血症是肾移植术后使用 环孢菌素常见的并发症之一 ,也是患者心血管疾病发生?#22124;?#39640;的一个主要原因 ,部分患者需服用降脂药治疗 ,或采用 环孢菌素小剂量多次给药的方法 ,以减少心血管并发症的发生率。

6  ?#21644;?#27602;性

器官移植后使用 环孢菌素会引起?#21644;?#30340;生精功能下降 ,常会出现生殖细胞减少、萎缩及激素水平下降的现象。李山等研究表明 ,环孢菌素与精氨酸合用或 环孢菌素与基因重组细胞生长肽

合用能明显降低 环孢菌素对?#21644;?#30340;毒性。环孢菌素与精氨酸合用还能提高血液中的环孢菌素的浓?#21462;?#22240;此 ,我们可以考虑用精氨酸或基因重组细胞生长肽来拮抗 环孢菌素的?#21644;?#27602;性。

7  高血钾症

器官移植后使用 环孢菌素常常会出现血钾浓度升高现象。郑德雷等研究表明 环孢菌素治疗中伴发高钾血症性 RTA 的发生 ,可能主要与低肾素血症和醛固酮不足有关。因此 ,在 环孢菌素应用治疗期间 ,应避免食用高钾食物、服用高钾药品以及保钾利尿药。

8  其他

环孢菌素 不良反应还常见多毛、震颤、胃肠道不适、乏力、厌?#22330;?#22235;肢感觉异常、?#31449;?#21450;抽搐发作等症状。

危险品标识

F Flammable
易燃物品
Xn Harmful
有害物品
TToxic
有毒物品

风险术语标识

R45May cause cancer.
可能致癌。
R60May impair fertility.
可能损害生育能力。
R22Harmful if swallowed.
吞食有害。
R40 Limited evidence of a carcinogenic effect.
少数报道有致癌后果。

安全术语

S53Avoid exposure - obtain special instructions before use.
避免接触,使用前须获得特别?#29976;?#35828;明。
S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)
若发生事故或感不适,立即就医(可能的话,出示其标签)。
S22 Do not breathe dust.
?#24418;?#21560;入粉尘。
S36/37 Wear suitable protective clothing and gloves.
穿戴?#23454;?#30340;防护服和手套。
S24/25 Avoid contact with skin and eyes.
避免与皮肤和眼睛接触。

扩展阅读

环孢素A http://www.biopurify.cn/p-2529.html

产品用途

用于治疗白血病、癌、肾移植、结核病等

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成?#35745;?#29790;法科技开发有限公司 18030617051 [email protected]
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